抗癲癇藥物在孕產(chǎn)期的應(yīng)用

  抗癲癇藥物的妊娠期應(yīng)用

  妊娠合并癲癇發(fā)病率約1/200,遺憾的是絕大多數(shù)的抗癲癇藥物都有致畸作用,被美國(guó)FDA歸入C或D類(lèi),為慎用和高度慎用。根據(jù)美國(guó)兒科學(xué)學(xué)會(huì)藥物委員會(huì)的推測(cè),妊娠期服用抗癲癇藥物,可使畸胎的發(fā)生頻率上升2~3倍左右。但是,由于癲癇大發(fā)作時(shí),對(duì)孕婦和胎兒都極大的不利,因此,必須把抗癲癇治療放在優(yōu)先的地位,雖然不能排除這種治療的風(fēng)險(xiǎn)性,但如果能和醫(yī)生很好的協(xié)商,制定科學(xué)的服藥計(jì)劃,安排好妊娠時(shí)間,可以大大降低上述的風(fēng)險(xiǎn)性。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,患有癲癇疾病的育齡婦女應(yīng)繼續(xù)服藥,并在妊娠前即開(kāi)始補(bǔ)充葉酸,以減少不良作用。

  妊娠期可選用的抗癲癇藥物有氨甲酰苯等。氨甲酰苯是目前未發(fā)現(xiàn)有致畸作用的惟一抗癲癇藥物,可首先選用。苯巴比妥和苯妥英鈉實(shí)際致畸可能性較小,因此,原則上可與作用快的地西泮、勞拉西泮同時(shí)使用,控制癲癇的發(fā)作。

  苯妥英鈉(D類(lèi))是常用的抗癲癇藥。在早期的研究報(bào)告(Kelly,1984)中,并發(fā)癲癇的孕婦,接受苯妥英鈉治療后,大約有30%的新生兒有唇腭裂或手指的畸形。時(shí)至今日,大量的病例報(bào)告及流行病學(xué)調(diào)查顯示,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉有致腭裂,肢體短小,腎積水和腦積水等作用,暗示該藥可能有人類(lèi)致畸作用。與對(duì)照組相比,單獨(dú)服用本藥或與其他的抗癲癇藥并用,新生兒發(fā)生先天畸形的可能性可增加2~3倍以上。另外,妊娠中服用苯妥英鈉,新生兒有出血傾向,葉酸降低及發(fā)生腫瘤等報(bào)道。

  妊娠期應(yīng)用苯巴比妥(D類(lèi))治療癲癇亦有多年歷史,流行病學(xué)調(diào)查顯示,單用本品或與其他抗癲癇藥合用,發(fā)生畸胎(唇腭裂等)的可能性較高。日本的一份調(diào)查報(bào)告中,單用本品治療的孕婦19人中,有1人(5.3%)出現(xiàn)了畸胎。明顯高于對(duì)照組(1.85%)。但目前尚無(wú)確鑿的科學(xué)根據(jù)證實(shí)苯巴比妥為人類(lèi)致畸藥物。一般認(rèn)為,如需服用苯巴比妥,單日最大劑量為150mg。此外,妊娠中使用苯巴比妥,新生兒可有葉酸低下,發(fā)生呼吸抑制及有出血傾向等。分娩前如連續(xù)使用,新生兒可出現(xiàn)藥物戒斷綜合征(多動(dòng)、震顫、反射亢進(jìn)及過(guò)度緊張等)。該藥的胎兒與母體血藥濃度比值為0.5左右。

  卡馬西平(Carbamazepine)在臨床的應(yīng)用逐漸廣泛,代替苯巴比妥治療癲癇大發(fā)作。目前臨床報(bào)道資料少,尚未能確定該藥物的安全性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有致胎仔腭裂、腦室擴(kuò)張及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等作用。人類(lèi)流行病學(xué)的調(diào)查報(bào)告提示卡馬西平有可能增加神經(jīng)管的異常閉合(脊髓裂、脊髓脊膜膨出等)。為預(yù)防神經(jīng)管閉合畸形,應(yīng)在妊娠前2個(gè)月與妊娠后1個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充葉酸。對(duì)于新生兒,卡馬西平可引起下列情況:

  (1)出生24小時(shí)內(nèi)發(fā)生出血綜合征。孕婦分娩前1個(gè)月給予維生素K1可以預(yù)防。

  (2)鈣磷代謝紊亂,骨鈣化障礙,較少見(jiàn)。妊娠后3個(gè)月補(bǔ)充維生素D可以預(yù)防。

  另外,需要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是,妊娠中患者服用本藥時(shí),盡可能避免同時(shí)服用其他的抗癲癇藥(特別是丙戊酸鈉)。流行病學(xué)的調(diào)查報(bào)告顯示妊娠期與單用卡馬西平相比,并用卡馬西平和其他抗癲癇藥的治療組中,新生兒的唇腭裂,心室室中隔缺損等的畸形更為多見(jiàn)。分娩前如并用卡馬西平和其他抗癲癇藥,新生兒的戒斷癥狀(痙攣,呼吸障礙,嘔吐,腹瀉,攝食障礙等)更為嚴(yán)重。該藥的胎母血藥濃度比值為0.5~1.O左右。

  已有多篇病例報(bào)道和流行病學(xué)調(diào)查顯示丙戊酸鈉(SodiumValproate)(D類(lèi))對(duì)人類(lèi)有致畸作用。孕婦服用丙戊酸造成的損害最為嚴(yán)重。其特征性的致畸表現(xiàn)是神經(jīng)管畸形,此外有四肢短小畸形。受精后17~30日間如服用了本劑,則神經(jīng)管缺損的發(fā)生概率大約為1%~2%o同時(shí),脊髓裂發(fā)生的危險(xiǎn)度會(huì)升高約20倍左右。該藥的胎母血藥濃度比值為1.7左右。

  抗癲癇藥物的哺乳期應(yīng)用

  1.卡馬西平

  可分泌至乳汁,因此有學(xué)者認(rèn)為服用該藥后不宜哺乳。但一般說(shuō)來(lái),由于嬰兒血清藥物水平

  2.氯硝西泮

  亦可分泌至乳汁。但有報(bào)道該藥物可引起嬰兒張力降低,延長(zhǎng)性呼吸困難,應(yīng)慎用。

  3.苯巴比妥

  在嬰兒體內(nèi)代謝緩慢,有蓄積作用。尤其在用藥劑量較大時(shí),須嚴(yán)格監(jiān)護(hù)體內(nèi)濃度,避免中毒。

  4.苯妥英鈉

  該藥物可被分泌到乳汁中,但母乳中的濃度很低,有報(bào)道個(gè)別病例出現(xiàn)中樞神經(jīng)抑制作用如嗜睡,吸吮力差等;偶爾可以使乳兒產(chǎn)生變性血紅蛋白血癥,出現(xiàn)血液缺氧表現(xiàn)為鼻尖、指尖發(fā)紫等紫紺癥狀,如采用一般治療劑量時(shí),在嚴(yán)密觀察下可進(jìn)行哺乳。

  5.丙戊酸

  可被分泌至乳汁,相當(dāng)于母親血液濃度的15%,一般無(wú)不良反應(yīng)。

  6.撲米酮

  可使乳兒出現(xiàn)昏昏欲睡狀態(tài)。

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